Антибиотики как возбудители лекарственных поражений кожи


Пенициллин. Этот антибиотик сравнительно часто вызывает аллергические реакции кожи, зависящие от способа его применения. При оральном приеме эти реакции наблюдаются в 0,1%, при наружном применении - в 5-20%, при внутримышечном введении - в 8%, а при применении депо-пенициллина - в 1-2%. Частота аллергических реакций зависит и от возраста больных. Чаще всего отмечаются аллергические реакции в возрасте между 51 и 60 годами, а реже всего в детском возрасте. У больных с другими аллергическими заболеваниями (астма, сенная лихорадка, аллергодерматозы) аллергические реакции к пенициллину более часты. Такая повышенная реактивность к пенициллину вызвана, вероятнее всего, предварительно повышенной общей и кожной реактивностью больных, страдающих другими аллергическими заболеваниями. В последнее время наблюдаются у среднего медицинского персонала одновременно, в одинаковой степени выраженная сверхчувствительность к пенициллину и стрептомицину.

Пенициллин  вызывает следующие реакции:

Быстрые реакции - крапивницу, отек, астму, анафилактический шок, с латентным временем от нескольких минут до 2-3 часов.

Реакции типа сывороточной болезни - крапивницу, озноб, отек суставов, редко нефрит, с латентным временем 7-18 дней.

Контактную аллергию - дерматиты, экзему, с латентным временем 12-24 часа.

Другие аллергические реакции - почесуха, эритема, морбилиформная экзантема, скарлатиноформная экзантема, множественная экссудативная эритема, узловатая эритема, пурпура, дерматит.

Описываются случаи экхимозов, локализованных, начиная от ягодиц до стоп ноги, после введения бензатин-пенициллина как проявление сверхчувствительности к нему. Пенициллин может привести к рассеянной красной волчанке, дисковидной экзантеме, синдрому Лайелла.

Существующие очаги эпидермофитии, эритразмы, разноцветный лишай могут активироваться под влиянием пенициллина. Эти явления объясняют перекрестной аллергией или парааллергией. В этом отношении интересны наблюдаемые В. Балабановым, Ст. Капниловым и Б. Баждековым больные с уртикариальной сыпью, которая появлялась после лечения пенициллином только в тех участках кожи, которые поражены многоцветным лишаем. В данном случае имеет место особая форма парааллергии.

В последнее время целый ряд исследователей занимается вопросами иммунохимии пенициллиновой аллергии. Аллергические реакции к пенициллину обусловливаются освобождением гистамина и гистаминоподобных веществ, действующих в тканях (кожа, слизистые, бронхиальная мускулатура) и шоковых органах. Освобождение гистамина считается конечной фазой цепных процессов, наступающих при реакции между антигеном-пенициллином, продуктами его распада и их соединениями с протеинами, в том числе и с протеинами эпидермиса, и антителами, выработанными в организме под влиянием этих антигенов. Сенсибилизирующие кожу антитела принадлежат к классу иммуноглобулина А, а согласно Ishizaka- к отдельному классу иммуноглобулина Е.

Доказано, что сенсибилизирующие кожу антитела, фиксированные в тканях, принадлежат к двум видам. Одни из них специфичны для бензил пенициллиновой гаптеновой специфичности, а другие - это так называемые малые гаптены. Принято считать, что сенсибилизирующие кожу антитела участвуют как посредники в появлении аллергических реакций к пенициллину. Эти, так называемые малые гаптены способствуют появлению немедленных реакций уртикариального и анафилактического типа, а сенсибилизирующие кожу антитела, обладающие специфичностью к бензилпенициллину, связаны с поздними уртикариальными реакциями. Нередко сенсибилизирующие кожу антитела со специфичностью к бензилпенициллину связаны с гемагглютининовыми антителами, обладающими такой же специфичностью. Эти данные вызвали особенно большой интерес в последнее время среди клиницистов к проведению кожных тестов на пенициллинонепереносимость. Этот интерес объясним, с одной стороны, легко доступной техникой проведения кожных проб, а с другой - значительно большей специфичностью сенсибилизирующих кожу антител. Предполагают, что пенициллин реагирует с протеинами эпидермиса in vivo и таким образом образуются пенициллиновые антигены. Сначала Д-бензилпенициллиновая кислота и продукты ее распада реагируют с лизиновыми аминогруппами и с дисульфидными связями протеинов эпидермиса, причем получаются вещества, играющие роль антигенов. Образуется белковое пенициллиновое соединение Penicilloyl-Polylisin по De Week. С иммунохимической точки зрения это соединение представляет собой полный антиген, ответственный за аллергические проявления пенициллина. Производить тесты больным, у которых подозревают чувствительность к пенициллину, этим Penicilloyl-Polylisin гораздо менее опасно, чем проводить тесты пенициллином, и гораздо чаще отмечаются положительные результаты (90%). При диагнозе пенициллиновой аллергии очень ценна комбинация этого теста с гемагглютинационной пробой и тестом Шел и. Тест Penicilloyl-Polylisin в редких случаях может быть опасным. L. Luckerath, G. К. Steigleder наблюдали трех пациентов с тяжелыми общими реакциями после внутрикожного теста пенициллоил-полилизином. R. Willcox, сообщает об одном случае генерализованной крапивницы, развившейся после кожной пробы пенициллоил-полилизином. Применяя метод гемагглютинации, Langier и сотрудники установили наличия циркулирующих антител против пенициллина у большого процента больных. Само собой разумеется, что этот метод нужно применять во время аллергической реакции или же вскоре после ее возникновения.

Hurier и сотр. проводили сравнительные исследования гемагглютинационной пробой и кожные тесты у 29 больных с непереносимостью к пенициллину. Они считают, что гемагглютинация является специфической реакцией. Она может быть количественной и качественной. В 6 из этих случаев только гемагглютинация была положительной, а в других 5 случаях только кожные тесты были положительными.

П. Михайлов и Н. Берова описывают различные виды пенициллиновой аллергии у 736 больных, при исследовании которых они использовали следующие диагностические тесты:

Прямые накожные пробы и скарификационный тест.
Непрямые тесты - пассивную гемагглютинацию, базофильный де-гранулирующий тест и иммуно-диффузионную пробу.

В результате своих исследований авторы пришли к следующему заключению: диагностическое значение каждой из этих проб непосредственно зависит от вида аллергической реакции. В немедленном типе реакции скарификационный тест положителен в 70%, пассивная гемагглютинационная проба положительна в 54% и базофильный де-гранулирующий тест - в 52%. При замедленном типе реакции: скарификационный тест положителен в 84%, а накожный тест - в 79 %.

Перечисленные методы исследования пенициллиновой аллергии тем чаще оказываются положительными, чем в более активной фазе пенициллиновой аллергии их проводят.

Scarpa, наблюдал после скарификации пенициллином G анафилактический шок, но в месте скарификации не было никакой реакции.

М. Dogliotti сообщает о смертельной реакции после проведения скарификационного теста пенициллином.

Роль аллергенных примесей в выпускаемых препаратах пенициллина. Мнение о том, что в лекарственных препаратах, содержащих пенициллин, применяемых в медицинской практике, может содержаться протеин, не ново. В 1944 г. Feinberg допустил эту возможность, так как тогда препараты пенициллина были еще сравнительно необработанными, но позднее, по мере усовершенствования технологии производства пенициллина на эту возможность перестали обращать внимание. Исследования Batchelor, Stewart установили наличие макромолекуляриых протеиновых примесей в пенициллине, которые, хотя их количества малы, могут обусловить некоторые типы аллергических реакций. Примеси протеинов обнаруживаются и в 6-АПК, чем в известной степени объясняют иммуногенную способность этого соединения, которое не образует пенициллиновой кислоты.

Установлено наличие двух различных компонентов в лекарственных препаратах пенициллина. Оба имеют высокий молекулярный вес, лишены антибактериальных свойств, тогда как одно из них имеет качества белка, а другое - является полимером, содержащим серу. Вычислено, что терапевтическая доза 150 000 ЕД бензилпенициллина освобождает около 20 гамм сенсибилизирующих протеинов.

При кожных тестах, проведенных 100-1000 ЕД пенициллина, освобождаются приблизительно 0,012-0,12 гамы аллергизирующего протеина.

На основании этих данных разработаны методы для уменьшения количества примесей, как например, метод уменьшения примесей на 40% при помощи Сефадекса. Получен и выпущен для потребления такой очищенный препарат пурапен-Г, который обладает более слабыми аллергизирующими свойствами.

Применение энзима пенициллиназы при лечении сверхчувствительности к пенициллину. Один из способов борьбы против аллергических последствий лечения пенициллином предлагает сама природа, в которой обнаружены бактериальные виды Вас. subtilis, группы mesentericus, Вас. cereus, Вас. licheniformis, Вас. anthracis, Staph, aureus, Mycobact. tuberculosis, штамм BCG из группы грамположительных микробов и Е. coli, Aerobacter, Klebsiella, Shigella, Salmonella, Proteus из группы грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих пенициллиназу - энзим, открытый и описанный Abracham, Chain в 1940 г.

Пенициллиназа обладает свойством расщеплять b-лактамное кольцо пенициллиновой молекулы, превращая карбонильную группу в карбоксильную и таким образом гидролизируя пенициллин в антигенно неактивную пенициллиновую кислоту.

Пенициллиновая кислота не обладает антигенными свойствами. При экспериментальной сенсибилизации подопытных животных она способна в большей или меньшей степени угнетать гемагглютинационную реакцию между сыворотками животных и эритроцитами, нагруженных пенициллином.

После 1956 года в литературе появляются сообщения о терапевтическом применении пенициллиназы. Пионерами в этой области являются американцы.

Becker Р. М. - первый применил пенициллиназу в клинической практике. Он опубликовал свои наблюдения успешного применения энзима в 42 случаях из 46 больных с аллергическими проявлениями в отношении к пенициллину.

Zimmerman  описал 45 случаев полного исчезновения клинических признаков пенициллиновой чувствительности у 52 леченных пенициллиназой больных.

Mino, Dawis добились полного клинического излечения 62 больных, у которых была установлена сверхчувствительность к пенициллину, выражающаяся гигантской крапивницей, отеком Квинке, эксфолиативным дерматитом. Авторы отмечают, что действие энзима наступает спустя около часа и длится в течение 4-5 дней.

После первой инъекции 800 000 ЕД пенициллиназы у 80% больных различные клинические симптомы исчезали через 12-96 часов, а после второй дозы - у 95% больных.

Все перечисленные выше авторы применяли препарат нейтрапен, полученный из культур Вас. cereus, произведенный Shenley laboratories в Нью-Йорке.

Unger и Nemuth описывают случай спасения жизни больного, которому по поводу острой почечной недостаточности и уремии, вследствие лечения пенициллином, ввели пенициллиназу. Сверхчувствительность к пенициллину, выраженная такой клинической картиной, представляет собой довольно редкое осложнение пенициллиновой терапии.

В литературе имеется ограниченное число сообщений, как, например, сообщения Spring, Grassi. В описанном выше случае Unger и Nemuth после применения 800 000 ЕД пенициллиназы у мужчины 65 лет с острой недостаточностью почек после безрезультатного лечения антигистаминовыми и кортикостероидным и препаратами был восстановлен диурез и состояние его значительно улучшилось.

В 1959 году Hyman описал первый случай анафилактического шока после внутримышечного введения 800 000 ЕД нейтрапена, растворенного в 2 мл воды. Через две минуты после инъекции у больного развился анафилактический шок, который, к счастью, не привел к смерти больного.

Тогда же появились результаты экспериментальных работ Fisher, Cooke, Freedman, изучавших антипенициллиназные антитела в сыворотке подопытных животных.

В Европе впервые в 1958 году Flandin и Grupper (6) (во Франции) применили пенициллиназу при лечении больной 46 лет, у которой после введения 1 200 000 ЕД экстенциллина развились крапивница, отек Квинке, увеличились подмышечные и паховые лимфатические узлы, появились одышка, афония и тяжелая асфиксия, угрожающие ее жизни. Через 4-8 часов после введения 800 000 ЕД пенициллиназы внутримышечно все клинические явления исчезли.

В 1959 году Auriez, CI. Desmons и сотр. применили внутримышечно пенициллиназу в дозах от 400 000 до 800 000 ЕД 11 больным с разными проявлениями аллергии к пенициллину, проводя при этом биологические и терапевтические исследования этого энзима.

Эти же авторы изучали влияние пенициллиназы на кожные тесты, которые она способна ингибировать, как это имело место у двух из их больных. Полученные результаты сходны с данными американских авторов, только за исключением того, что особо подчеркивается отсутствие каких-либо местных или общих инцидентов, вызываемых пенициллиназой.

Подобные результаты описывают Feher и Gezony в 1961 г., полученные ими при лечении 17 больных.

Затем наступает затишье в отношении массового применения этого препарата, рекомендованного для лечения аллергических реакций к пенициллину.

Может быть это связано с широким внедрением кортикостероидных препаратов, применяемых внутривенно в терапевтической практике. В 1968-69 гг. однако снова появляются сообщения в литературе по этому вопросу.

Бородин применил пенициллиназу при лечении 61 больного с различными осложнениями после пенициллинового лечения. Энзим он сам выделил из Вас. licheniformis. Ему удалось достичь выраженного терапевтического успеха у 55 из 61 больного (90,1%). Общих и местных аллергических осложнений не было отмечено.

В заключение можно сказать, что на основании широкого экспериментального и клинического изучения пенициллиназа нашла свое место в лечении аллергических последствий пенициллиновой терапии, наряду с кортикостероидами, антигистаминовыми препаратами и адреналином.

Н. Цанков применил лечение пенициллиназой (в дозе 800 000 ЕД) 10 больных с разными формами кожных проявлений ранней и поздней сверхчувствительности к пенициллину. Наряду с очень хорошими клиническими результатами, он прослеживал за динамикой скарификационных проб к пенициллину.

Стрептомицин, неомицин, канамицин и другие антибиотики этой группы. Они часто вызывают кожные реакции, но они выражены более слабо, чем при применении пенициллина. Иногда стрептомицин может содержать токсические примеси (гистаминоподобные пирогенные вещества). Кожные реакции, вызываемые стрептомицином, следующие: зуд, крапивница, эритема, макуло-папулезная, морбилиформная и скарлатиноформная экзантемы, появляющиеся обычно на 10-12-й день. Иногда сыпь может быть пурпурической. Редко наблюдаются эритродермии. Отмечается также и стоматит, иногда изъязвляющийся. Аллер-гизирующее действие стрептомицина объясняют наличием базы стреп-тидина (производного циклогексана). Подобная база входит в состав неомицина и канамицина. Сходством в химической структуре объясняют и групповые аллергические реакции при применении этих антибиотиков.

Стрептомицин часто вызывает профессиональные повреждения, преимущественно на коже и слизистых оболочках. На коже чаще всего появляются зуд и легкие отеки, эритема и то чаще всего охватывают кожу век и лица. Впоследствие эритема может превратиться в тяжелый дерматит. Примерно в 75% случаев эти явления сопровождаются конъюнктивитом. Наблюдаются также и экземоподобные высыпания на коже, в основном на туловище. Наиболее стойкие и неподдающиеся лечению оказываются поражения кожи пальцев, где образуются трещины, небольшие эрозии и паронихия.

Побочные явления, наблюдаемые при применении антибиотиков широкого спектра действия, обычно доброкачественны и встречаются в 0,6-0,8% случаев.

Хлорнитромицин может вызвать появление макуло-папулезной сыпи, а иногда сыпи типа множественной эксудативной эритемы, изменения слизистой (стоматиты, глоссит, меланоглоссит, фиксированную эритему).

Окситетрациклин вызывает фиксированные эритемы и фотореакции кожи.

Аллергические реакции, появляющиеся после применения эритромицина, очень редкое явление.

Амфотерицин также редко вызывает аллергические реакции.

Биомицин чаще вызывает крапивницу или ангио-невротический отек.

Гризеофульвин, широко применяющийся в дерматологической практике, вызывает ангионевротический шок и генерализованную крапивницу, макуло-папулезную экзантему, скарлатино-формную и кореподобную экзантемы, пурпуру, фотосенсибилизацию и кровоизлияния под ногтевые пластинки. М. Ариевич и Duvern сообщают о случаях нарушения психики под влиянием гризео-фульвина, а В. Сагатов и Л. Сизова - о случаях токсического энцефалита при лечении гризеофульвином. Гризеофульвин не следует применять одновременно с барбитуратами, так как последние редуцируют его уровень в плазме. Барбитураты стимулируют химические процессы распада гризеофульвина в печени


Еще по теме:




Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: